第二年，跟从朱元璋攻克集庆（今南京），继奉命以大将军领兵取镇江，号令明肃，授准兴翼统军元帅。

十七年，率军克常州，取常熟、江阴等地，阻止江浙周政权首领张士诚军西进。

次年，留守应天（今南京），升任奉国上将军、同知枢密院事。

二十年五月，长江中游汉政权首领陈友谅兵攻池州（今安徽贵池），徐达与中翼大元帅常遇春在九华山下设伏兵，俘虏斩杀陈军万余。

又从朱元璋设伏应天城下，大败陈友谅军，俘获7000余人。

二十一年，取江州（今江西九江），率师先行，迫陈友谅退兵武昌，并追至汉阳，升中书右丞。

二十三年，从援安丰（今安徽寿县），败张士诚部将吕珍，移师围庐州（今合肥），旋从援洪都（今南昌）。

在鄱阳湖之战中，冲锋陷阵，败陈友谅军前锋，杀1500人，士气大振。

二十四年，朱元璋自封为吴王，封徐达为左相国。

从此以后，朱元璋有了后方基地，不再像以前一样亲自冲锋陷阵，而是改为坐镇南京，统一指挥调动部队。

而徐达和常遇春两人就成为他远伸向外的手臂，随着他的命令转战各地。

开国重臣朱元璋准备派兵征讨张士诚时，右相国文官李善长建议暂缓动兵，从长计议。

徐达却坚定地支持朱元璋的决定，并且分析说：&ldo;张士诚贪图享乐，待人苛刻，他部下的大将军李伯升等人只知道抢占美女金钱，没有什么真才实学，军队也缺乏训练，这些人都很容易对付。

再说，他属下的几个军官都是文弱书生，不知天下大计，不了解战斗的事情。

臣如果能奉主上的命令，率领大兵前去征讨，三吴很快就会被平定。

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朱元璋听了他的话，非常高兴，马上下令拜徐达为大将军，常遇春为副将，率领20万水师进逼湖州，数次大败张士诚的军队，迫使守将李伯升、张天骐开城投降。

张士诚逃到平江，想再聚集兵力进行抵抗。

十一月，徐达挥师北上，合围平江，并申明军纪，禁掠民财。

他和常遇春、华云龙、汤和、王弼等人把平江城围了个水泄不通。

还在军营中建起了比城中的佛塔还要高的了望台，用来监视城中的动静。

他还在各处营地架设弓弩火枪和大炮，随时都可以向城中的张士诚军队发动最后的进攻。

虽然胜利在望，徐达仍然保持着一贯的冷静谨慎，他派使者去向朱元璋请示攻城计划，朱元璋命人带来了回信，信中大大称赞了徐达的进兵神速，还勉励他说：&ldo;将军一向有勇有谋，能够迅速地剿灭叛乱，削平群雄。

现在你事事向我请示报告，这是你忠心的表现，我感到很安慰。

但是战场上的形势瞬息万变，再说，将在外君令有所不受，军中的轻重缓急，还是由将军相机行事最好。

我不会从中制约你的行动，这一点请你放心。